Forscherin am UKB klärt, warum nicht alle Personen mit PML von einer Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren profitieren
Die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine seltene, aber sehr schwere Erkrankung des Gehirns. Sie entsteht durch die Reaktivierung des weit verbreiteten JC-Virus, wenn das Immunsystem stark geschwächt ist. Eine gezielte antivirale Therapie gibt es bislang nicht, weshalb neue Behandlungsansätze dringend benötigt werden. In den letzten Jahren wurden vermehrt sogenannte Immuncheckpoint-Inhibitoren eingesetzt, die das Immunsystem „entbremsen“ und körpereigene Abwehrzellen wieder aktiver machen. Die Bonner Forscherin PD Dr. Nora Möhn von der Klinik für Neuroimmunologie und Neuromuskuläre Erkrankungen am UKB hat gemeinsam mit Dr. Lea Grote-Levi und Prof. Thomas Skripuletz von der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) untersucht, warum nicht alle Personen mit PML gleichermaßen von dieser Therapie profitieren. Mit UKBmittendrin spricht die Expertin über ihre Ergebnisse, die kürzlich im Fachjournal JAMA Neurology erschienen sind.
UKBmittendrin: Frau Dr. Möhn, worum geht es bei der PML genau?
PD Dr. N. Möhn: PML ist eine seltene, aber sehr schwere Infektionserkrankung des Gehirns. Ausgelöst wird sie durch das sogenannte JC-Virus, auch bekannt als Humanes Polyomavirus-2. Dieses Virus tragen viele Menschen in sich, ohne dass es zu Beschwerden kommt.
Gefährlich wird es, wenn das Immunsystem stark geschwächt ist, etwa durch eine HIV-Infektion, bestimmte Krebserkrankungen oder immunsuppressive Therapien. Dann kann das Virus reaktiviert werden und in das zentrale Nervensystem einwandern, wo es zu einer sogenannten demyelinisierenden Entzündung führt. Das bedeutet, dass die „Isolationsschicht“ der Nerven verloren geht und es letztlich zu neurologischen Ausfällen wie Lähmungen, Sprachstörungen oder Sehstörungen kommt. Die Symptome der PML sind vielfältig und häufig rasch fortschreitend.
Eine spezifische antivirale Therapie gibt es bislang nicht und die Sterblichkeitsrate bei der Erkrankung ist insgesamt sehr hoch. Die Prognose hängt entscheidend davon ab, ob es gelingt, die körpereigene Immunabwehr wieder zu stärken.
UKBmittendrin: Als Therapie werden Immuncheckpoint-Inhibitoren eingesetzt. Was sind das für Therapeutika?
PD Dr. N. Möhn: Immuncheckpoint-Inhibitoren sind Medikamente, die ursprünglich in der Onkologie entwickelt wurden. Sie lösen gewissermaßen eine „Bremse“ des Immunsystems.
Unser Immunsystem besitzt natürliche Kontrollmechanismen, sogenannte Checkpoints, die verhindern sollen, dass es überreagiert und gesundes Gewebe angreift. Tumorzellen nutzen diese Bremsmechanismen jedoch häufig aus, um sich vor Angriffen des Immunsystems zu schützen. Immuncheckpoint-Inhibitoren blockieren diese Bremsen und ermöglichen es den Abwehrzellen, wieder aktiver zu werden. Dadurch konnten in der Onkologie auch bei Tumorerkrankungen mit zuvor sehr schlechter Prognose erstaunliche Ergebnisse erzielt werden.
UKBmittendrin: Wie funktionieren Immuncheckpoint-Inhibitoren bei der PML?
PD Dr. N. Möhn: Viele Immuncheckpoint-Inhibitoren blockieren das sogenannte PD-1/PD-L1-System. Dieses Signal sorgt normalerweise dafür, dass aktivierte T-Zellen im Verlauf einer Immunreaktion „herunterreguliert“ werden. Diese Art von weißen Blutkörperchen ist in der Lage, das immunologische Gedächtnis zu bilden und andere Zellen der Immunabwehr zu aktivieren.
Bei chronischen Infektionen kann es aber dazu kommen, dass T-Zellen durch dauerhafte Antigenstimulation erschöpfen. Man spricht von „T-Zell-Erschöpfung“. Diese T-Zellen sind zwar noch vorhanden, aber funktionell eingeschränkt. Immuncheckpoint-Inhibitoren können diese erschöpften T-Zellen wieder aktivieren.
Bei der PML ist die Idee also: Wenn noch virus-spezifische T-Zellen vorhanden sind, könnte man sie durch eine solche Therapie wieder funktionsfähig machen, damit sie das JC-Virus besser kontrollieren.
UKBmittendrin: In Ihrer internationalen Multicenter-Studie mit 111 Patientinnen und Patienten mit PML gingen Sie der Frage nach, warum manche Betroffene deutlich von einer Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren profitieren, während andere kaum darauf ansprechen. Was fanden Sie heraus?
PD Dr. N. Möhn: Entscheidend ist, ob bereits vor Beginn der Behandlung funktionstüchtige, gegen das JC-Virus oder das verwandte BK-Virus gerichtete T-Zellen im Blut nachweisbar waren. Wir konnten zeigen, dass Patientinnen und Patienten mit solchen virus-spezifischen T-Zellen deutlich bessere Behandlungsergebnisse hatten: Sie sprachen deutlich häufiger klinisch auf die Therapie an, hatten im Verlauf niedrigere Viruslasten im Nervenwasser, zeigten weniger Therapie-Nebenwirkungen und vor allem eine signifikant höhere Überlebenswahrscheinlichkeit. Die Ein-Jahres-Überlebensrate lag in dieser Gruppe bei knapp 90 Prozent, während sie bei Patientinnen und Patienten ohne nachweisbare virus-spezifische T-Zellen deutlich geringer war.
Unsere Ergebnisse legen nahe, dass eine bereits vorhandene, wenn auch mutmaßlich funktionell eingeschränkte, antivirale Immunantwort eine zentrale Voraussetzung dafür ist, dass diese Therapie bei der PML wirksam sein kann.
UKBmittendrin: Was folgt aus Ihren Ergebnissen für die Behandlung von Betroffenen?
PD Dr. N. Möhn: Unsere Ergebnisse legen nahe, dass man vor Beginn einer Immuncheckpoint-Therapie bei der PML prüfen sollte, ob JCV- oder BKV-spezifische T-Zellen im Blut vorhanden sind. Solche Tests – zum Beispiel via ELISpot oder Durchflusszytometrie – könnten helfen, diejenigen Patientinnen und Patienten zu identifizieren, die besonders von der Therapie profitieren.
Für Menschen ohne nachweisbare virus-spezifische T-Zellen könnten alternative Strategien wie etwa die Übertragung virus-spezifischer T-Zellen von gesunden Spendern sinnvoll sein. Auch wenn keine JCV- bzw. BKV-spezifischen T-Zellen nachweisbar sind, sollte eine potenziell lebensrettende Therapie jedoch nicht grundsätzlich vorenthalten werden, da die PML eine hochbedrohliche Erkrankung ist und einzelne Patientinnen und Patienten möglicherweise trotzdem profitieren.
Insgesamt zeigen unsere Daten, dass eine präzisere immunologische Charakterisierung helfen kann, Therapien individueller und gezielter einzusetzen.